Parasites & Vecteurs volume 15, Numéro d'article : 462 (2022 ) Citer cet article

Détails des métriques Dose d'injection de fer-dextran

Il est reconnu que des indications pédiatriques et des formulations adaptées à l'âge sont nécessaires pour garantir que les populations pédiatriques reçoivent un traitement pharmacothérapeutique approprié.Le manque d'informations sur les données de dosage, d'efficacité et de sécurité (étiquetage) est un problème bien connu pour toutes les maladies affectant les enfants.Pour les maladies tropicales négligées, le fait qu'elles affectent dans une large mesure les populations pauvres et marginalisées dans les pays à revenu faible ou intermédiaire signifie qu'il y a un faible retour économique sur l'investissement dans les activités de développement pédiatrique par rapport à d'autres maladies [par exemple le virus de l'immunodéficience humaine ( VIH)].Cette revue fournit une introduction aux problèmes affectant la disponibilité et le développement de données pédiatriques pertinentes et de formulations appropriées de médicaments pour les MTN.Nous résumons pourquoi les formulations adaptées à l'âge sont importantes pour garantir l'efficacité, la sécurité et l'efficacité du traitement, décrivons les initiatives visant à augmenter le nombre d'indications/d'étiquetage pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge, donnons un aperçu des informations accessibles au public sur les formulations de médicaments oraux pour MTN par rapport à l'âge et donnent une introduction aux options de formulations adaptées à l'âge.L'examen se termine par des « études de cas » de formulations pédiatriques récemment développées pour les MTN, complétées par des études de cas pour des combinaisons à dose fixe pour l'infection par le VIH chez les enfants puisque de telles formulations n'ont pas été développées pour les MTN.

Les maladies tropicales négligées (MTN) sont un groupe de maladies transmissibles associées à la pauvreté.Les maladies que différentes organisations ou auteurs considèrent comme des MTN diffèrent légèrement.L'Organisation mondiale de la santé (OMS) considère 20 maladies/groupes de maladies comme des MTN.La plupart des MTN sont des maladies parasitaires.Dans le monde, les MTN affectent plus d'un milliard de personnes.Compte tenu du nombre de personnes touchées, des diagnostics disponibles, de la capacité des soins de santé locaux et de l'efficacité et de l'innocuité des médicaments disponibles, de nombreuses MTN ne sont pas traitées par la prise en charge de cas individuels, mais par la chimioprévention (PCT), c'est-à-dire l'administration de médicaments à des populations spécifiques indépendamment de présence de symptômes ou d'infection [1].

En raison d'un potentiel économique limité ou inexistant, peu de nouveaux médicaments sont développés pour traiter les MTN [2].Parmi 850 nouveaux traitements (produits médicamenteux) enregistrés aux États-Unis et/ou dans l'Union européenne (UE) entre 2000 et 2011, seuls cinq (0,59 %) étaient indiqués pour les MTN.Tous étaient des médicaments existants réorientés pour une indication MTN ou une nouvelle formulation [3].Le repurposing, c'est-à-dire le développement d'une nouvelle indication pour un médicament déjà approuvé, est beaucoup moins cher que le développement d'un nouveau médicament (nouvelle entité chimique).Cela s'applique également à la réaffectation d'un usage vétérinaire à un usage humain puisque les exigences réglementaires pour les études non cliniques et la fabrication de médicaments (ingrédient pharmaceutique actif) et de produits médicamenteux (formulation) sont très similaires pour les médicaments vétérinaires et humains [4].Ces statistiques de 2000 à 2011 ne montrent aucune amélioration par rapport aux 13/1393 (0,9 %) approbations pour les MTN de 1975 à 1999 [5].Parmi les 4 006 essais de phase 1 enregistrés dans « Pharmaprojects » (une grande base de données commerciale sur la recherche et le développement pharmaceutiques mondiaux) entre 2000 et 2014, seulement 1,65 % concernaient des produits destinés aux MTN [6].

Plusieurs MTN affectent de manière disproportionnée les enfants par rapport aux adultes [7].Comme pour la plupart des maladies affectant les adultes et les enfants, le fardeau pour les enfants est aggravé par le manque d'inclusion des populations pédiatriques dans les essais cliniques (et donc le manque d'informations sur la posologie, l'efficacité et l'innocuité adaptées à l'âge, c'est-à-dire l'indication pédiatrique et l'étiquetage) et/ou le manque de formulations adaptées à l'âge [7].L'absence d'étiquetage pédiatrique conduit à des «essais de facto» du médicament lors d'une utilisation hors indication pour les enfants avec un dosage basé sur la «meilleure estimation» du médecin, sans toutes les garanties prévues de manière prospective, des essais cliniques comparatifs approuvés par les comités d'éthique et les organismes de réglementation fournissent, par exemple, une sélection de dose éclairée par une analyse approfondie des données non cliniques et adultes, une collecte de données d'innocuité et d'efficacité spécifiée dans le protocole et des informations approuvées par le comité d'éthique aux parents et, le cas échéant, aux enfants.

Cette revue est conçue pour fournir aux parties prenantes une introduction aux problèmes liés à la disponibilité et au développement de données pédiatriques pertinentes et de formulations de médicaments pour les MTN adaptées à l'âge et pour leur fournir des références pour de plus amples informations.Nous (i) résumons pourquoi les données pédiatriques pertinentes pour la population et les formulations adaptées à l'âge sont importantes pour garantir l'efficacité, la sécurité et l'efficacité du traitement ;(ii) décrivant les initiatives visant à augmenter le nombre d'indications pédiatriques/d'étiquetage et de formulations adaptées à l'âge ;(iii) fournir un aperçu des médicaments oraux actuellement disponibles pour les MTN par rapport à l'âge et (iv) donner une introduction aux options de formulations adaptées à l'âge.Nous fournissons également des « études de cas » de formulations pédiatriques récentes pour les MTN, complétées par des études de cas pour des combinaisons à dose fixe pour l'infection par le VIH chez les enfants puisque de telles formulations n'ont pas encore été développées pour les MTN.Le tableau 1 donne un aperçu de la terminologie relative à la formulation.

Les MTN affectent principalement les pays à revenu faible et intermédiaire (PRFI).Pour garantir que les parties prenantes des PRITI puissent accéder à au moins la majorité des références que nous fournissons, nous référençons uniquement les documents en libre accès, disponibles sous forme de manuscrits d'auteur dans la National Library of Medicine des National Institutes of Health des États-Unis (PubMed Central, PMC, https:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/), sur la plateforme European Molecular Biology Laboratory European Bioinformatics Institute (Europe PMC, https://europepmc.org/), sur des sites institutionnels ou accessibles via HINARI.HINARI est l'initiative de l'OMS visant à fournir un accès en ligne gratuit ou à très faible coût aux principales revues de sciences biomédicales et sociales connexes aux institutions locales à but non lucratif des pays en développement (https://partnership.who.int/hinari/about -nous).Actuellement, les institutions de 125 LMIC sont éligibles à HINARI (https://www.research4life.org/access/eligibility/).Les éditeurs ne fournissent pas le même accès aux publications dans HINARI (https://portal.research4life.org/content/hinari ; https://hinari.summon.serialssolutions.cm/#!/advanced) à tous les LMIC éligibles.L'OMS elle-même a un niveau d'accès relativement faible et nous avons défini "accessible via HINARI" comme "accessible au co-auteur du personnel de l'OMS (ACK)".

Les médicaments peuvent être administrés par diverses voies.L'administration orale est préférée en raison de sa familiarité et parce que les produits peuvent être auto-administrés ou administrés par les parents.Les injections ou les perfusions sont généralement coûteuses à se procurer, nécessitent souvent une chaîne d'approvisionnement à température contrôlée et doivent être administrées par un professionnel de la santé.Cela les rend non seulement inadaptés à la PCT pour les MTN, mais également sous-optimaux pour le traitement des patients dans les pays à ressources limitées.

Depuis 2007, l'OMS recommande aux enfants des liquides, des granulés ou des comprimés à dispersion rapide pour minimiser le risque d'étouffement [11].Un résumé des caractéristiques proposées des formulations pharmaceutiques pour enfants et des points à prendre en compte dans la formulation pharmaceutique des médicaments pédiatriques a été fourni par l'OMS en 2012 [12, 13].

Un résumé des principaux problèmes liés à l'utilisation de formulations pour adultes est présenté dans le tableau 2.

Les formulations orales disponibles pour la PCT des MTN pour les enfants d'âge scolaire et préscolaire n'ont pas nécessairement une taille adaptée à l'âge (tableau 2).L'inadéquation entre la taille des comprimés et le diamètre de la trachée des enfants [14] les expose au risque d'étouffement.1 à 3 % d'enfants de ≤ 36 mois s'étouffent avec des comprimés lors de campagnes de déparasitage [15].

Une revue de l'avalabilité des produits à usage pédiatrique a révélé que le diamètre ou la longueur minimum des comprimés n'étaient pas inférieurs pour les médicaments approuvés pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 à 5 ans, de 6 à 11 ans ou de 12 à 18 ans [16].Ils étaient à la limite ou au-delà du diamètre de la trachée des enfants pour les enfants de 6 à 11 ans et de 2 à 5 ans [14], alors que l'âge auquel tout produit était étiqueté comme devant être avalé entier était de 6 ans.Les interventions visant à apprendre aux enfants à avaler des pilules se sont révélées efficaces jusqu'à l'âge de 2 ans [17], mais il est peu probable qu'elles soient réalisables pendant la PCT.

Le manque de formulations adaptées à l'âge oblige les prestataires de soins de santé à recourir à la « manipulation » des médicaments pour faciliter l'administration, notamment en écrasant les comprimés, en dispersant les comprimés dans des solvants ou en ouvrant les gélules et en administrant directement le contenu de la gélule [11, 15, 18, 19 ].

L'écrasement ou le fractionnement de comprimés non conçus (c'est-à-dire sécables) pour le fractionnement ou l'utilisation du matériau dans une capsule peut entraîner des pertes de particules et/ou l'adhérence du médicament aux surfaces, entraînant une dose administrée inférieure à celle prévue.De plus, toute manipulation comporte un risque de contamination.

Les formes de comprimés et de gélules sont conçues pour faciliter la déglutition à travers des surfaces lisses et pour minimiser ou éliminer le contact de l'API ou des excipients avec les papilles gustatives.Un comprimé écrasé ou fendu ou le matériau retiré d'une capsule entraînera des surfaces rugueuses et des angles vifs et peut, qu'il soit sec ou dans l'eau ou la nourriture, prendre plus de temps à avaler.L'aire de surface accrue augmentera le contact avec les papilles gustatives rendant l'administration inconfortable ou désagréable et entraînera une mauvaise acceptabilité.Cela a été démontré pour les comprimés écrasés et dissous par rapport aux comprimés entiers de lévofloxacine (n = 3 et n = 9, respectivement) et de moxifloxacine (n = 10 et n = 4, respectivement) administrés à des enfants capables de déclarer eux-mêmes leur expérience (généralement ≥ 5 ans) : la majorité n'aimait pas le goût, l'aspect, l'odeur, la texture et/ou le volume de la « formulation » broyée et dissoute par rapport à une minorité de ceux qui prenaient les comprimés entiers [20].Les fluoroquinolones auraient un goût amer.Les comprimés de lévofloxacine dispersible et de moxifloxacine dispersibles adaptés aux enfants préqualifiés par l'OMS en 2021 comprennent un masquage du goût (arôme d'agrumes, de menthe poivrée, d'ananas) [21,22,23].

Il est important de noter que pour certains types de formulations, la «manipulation» peut affecter l'absorption du médicament et donc l'exposition (la quantité d'API dans le corps au fil du temps), ce qui détermine à la fois l'efficacité et la sécurité.Par exemple, les comprimés formulés par extrusion à l'état fondu doivent être avalés entiers, non brisés, écrasés ou mâchés pour s'assurer que tout le médicament actif est absorbé.L'administration de comprimés écrasés de 200/50 mg de lopinavir/ritonavir extrudés à l'état fondu a entraîné une exposition au lopinavir et au ritonavir inférieure de 45 % et 47 %, respectivement, à celle obtenue après l'administration de comprimés entiers [24].Les médicaments peuvent être formulés dans des comprimés ou des capsules enrobées pour les protéger de la dégradation dans l'environnement gastrique ou pour protéger l'estomac des médicaments qui sont des irritants locaux.L'écrasement ou l'administration du seul contenu de la gélule (sec ou dissous dans un liquide) supprime l'effet protecteur du matériau d'enrobage/de la gélule, ce qui expose les enfants à un risque d'exposition sous-thérapeutique ou d'irritation gastrique.Les médicaments peuvent être formulés pour inclure des revêtements ou des excipients spéciaux pour la libération du médicament pour une absorption dans le temps (formulations à libération prolongée/soutenue) pour permettre une administration une fois par jour.L'écrasement de ces comprimés ou l'administration du contenu de la capsule sèche ou dissoute transforme le produit en un produit à libération immédiate, c'est-à-dire que la quantité totale de médicament devient immédiatement disponible pour l'absorption (appelée « dose dumping ») avec le potentiel d'effets toxiques ainsi que sous-thérapeutiques. exposition.

La disponibilité d'indications pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge peut augmenter la sécurité et l'efficacité du traitement, mais cela dépend de l'adhésion du patient au schéma posologique prescrit.

La PCT pour les MTN (ou, par exemple, la chimioprévention du paludisme [25, 26]) cible à la fois la réduction de la morbidité et de la transmission, ajoutant une dimension d'observance non rencontrée dans le traitement des patients, c'est-à-dire « l'observance/conformité communautaire ».Pour atteindre ces objectifs PCT, l'ensemble de la population ciblée, y compris les personnes non infectées ou infectées mais ne présentant pas de symptômes « motivant l'adhésion supposée », doit « adhérer ».Un faible pourcentage de personnes infectées ne prenant jamais le ou les médicaments peut avoir un impact négatif sur les objectifs liés à la transmission [27].Un certain nombre de facteurs sont connus pour avoir un impact sur la conformité, mais les traiter efficacement d'une manière locale et culturellement appropriée reste un défi [28,29,30].

L'acceptabilité peut affecter de manière significative l'observance.L'acceptabilité a été définie comme "l'adéquation globale d'une formulation, y compris le volume ou la taille de la dose et l'appétence" [20] et comme "une capacité et une volonté globales du patient et du soignant (défini comme "utilisateur") à utiliser un médicament comme prévu (ou autorisé) » [31].Depuis 2014, l'Agence européenne des médicaments (EMA) exige que l'acceptabilité du médicament pédiatrique proposé soit abordée dans le « Plan d'investigation pédiatrique » (PIP pour plus d'informations sur les PIP, voir ci-dessous).Reconnaissant que "l'acceptabilité et la préférence entre les différentes formes posologiques pédiatriques varient d'un enfant à l'autre", l'âge, l'état de santé, le comportement, les handicaps, les antécédents et la culture étant les paramètres déterminants les plus probables, l'EMA exige que "les formes posologiques qui facilitent l'administration d'une gamme de doses et qui sont acceptables pour les enfants d'âges différents » [32].

La contribution précise de l'acceptabilité à l'adhésion est difficile à établir.Les facteurs de formulation orale qui peuvent influer sur l'observance comprennent la taille, la forme et la texture des comprimés, le nombre de comprimés, la fréquence d'administration, le volume de liquide administré, la palatabilité et la nécessité d'une administration avec/sans nourriture.

D'autres facteurs ayant une incidence sur l'acceptabilité sont l'emballage, les systèmes de fermeture des contenants et les instructions d'utilisation écrites (étiquette du produit et notice) [32, 33], le poids et le volume de transport (par exemple, des comprimés plus petits pour faciliter la déglutition ou de faibles volumes de liquide pour minimiser tout impact gustatif) [34 ] et des éléments logistiques associés à la préparation à l'administration (disponibilité de nourriture, d'eau potable, de jus et temps nécessaire).

Le besoin d'indications pédiatriques et, si nécessaire sur la base de la formulation développée pour les adultes, de formulations adaptées à l'âge, a été reconnu dans les réglementations de nombreux pays et a motivé des initiatives à l'échelle mondiale.

Le 'International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use' (ICH, https://www.ich.org/, pour les membres et les observateurs, voir https://www.ich.org/page/members-observers ) a publié des lignes directrices pour les essais pédiatriques en 2000 (E11), mises à jour en 2017 (E11(R1)) [35].E11 inclut « l'extrapolation pédiatrique » définie comme « une approche visant à fournir des preuves à l'appui de l'utilisation efficace et sûre des médicaments dans la population pédiatrique lorsqu'on peut supposer que l'évolution de la maladie et la réponse attendue à un médicament seraient suffisamment similaires dans la population pédiatrique [cible] et de référence (adulte ou autre pédiatrie) ».D'autres consultations pour réduire les essais pédiatriques inutiles et accélérer l'accès aux médicaments pédiatriques sont en cours [36].En outre, l'ICH a publié des lignes directrices sur les tests de sécurité non cliniques à l'appui du développement de médicaments pédiatriques (S11, [37]) et travaille sur des lignes directrices sur les études de bioéquivalence pour les formes posologiques orales solides à libération immédiate.Cette dernière complétera les orientations sur l'établissement de la bioéquivalence de différentes formulations, par exemple aux États-Unis et dans l'Union européenne (UE).

L'utilisation pédiatrique généralisée de médicaments approuvés pour une utilisation chez l'adulte, c'est-à-dire l'utilisation hors indication, limite le retour sur investissement que les sponsors (généralement les sociétés pharmaceutiques) peuvent espérer investir dans des indications pédiatriques et des formulations adaptées à l'âge.Par conséquent, les mandats des organismes de réglementation sont nécessaires pour augmenter le nombre d'indications pédiatriques et de formulations adaptées à l'âge.

La loi de 1997 sur la modernisation de la Food and Drug Administration a abouti à la « règle pédiatrique » de la Food and Drug Administration (US FDA) de 1998 [38], qui obligeait les promoteurs à soumettre des propositions de calendriers pour les études pédiatriques ou des informations à l'appui des dérogations ou des reports.En 2002, le Best Pharmaceuticals for Children Act (BPCA) a accordé une prolongation de 6 mois de l'exclusivité de commercialisation aux promoteurs soumettant les résultats d'études pédiatriques [39].À la suite de contestations judiciaires réussies de la « règle pédiatrique », la « Loi sur l'équité en matière de recherche pédiatrique » (PREA) de 2003 [40] a autorisé la FDA américaine à exiger des études pédiatriques/des formulations adaptées à l'âge pour certains médicaments et produits biologiques afin de garantir l'étiquetage pédiatrique.La loi de 2012 sur la sécurité et l'innovation de la Food and Drug Administration (FDASIA) a finalement obligé les promoteurs à identifier dans un « plan d'étude pédiatrique initial » (iPSP) soulignant la nécessité d'études pédiatriques au début du développement d'un nouveau médicament et à commencer à planifier ces études [41 ].En 2016, la FDA américaine rapportait que BPCA, PREA et FDASIA avaient permis l'étiquetage pédiatrique de plus de 600 produits, dont 149 depuis la FDASIA ainsi qu'une meilleure coordination internationale des essais pédiatriques [42].

Le « règlement pédiatrique » de l'UE (EU-PR) [43], en vigueur depuis 2007, exige que pour tout nouveau médicament, les besoins de la population pédiatrique soient définis dès le début du développement dans un plan d'investigation pédiatrique (PIP) et que des études pertinentes soient menées avant la commercialisation du produit. autorisation à moins que leur exigence ne soit différée ou levée par l'Agence européenne des médicaments (EMA) [44].En outre, l'EU-PR exige la soumission de données pour informer l'ajout d'informations sur l'utilisation pédiatrique aux informations de prescription pour les médicaments brevetés.Compte tenu du long délai entre le début du développement et l'autorisation réglementaire de nouveaux médicaments, les statistiques de l'EMA sur le nombre de nouveaux produits pédiatriques et d'indications pédiatriques autorisés de 2004 à 2006 (29 et 12, respectivement) et de 2012 à 2014 (30 et 38, respectivement ) fournissent une mesure de l'impact du règlement [45].Le nombre de changements liés à l'utilisation pédiatrique des informations de prescription était de 68 entre 2004 et 2006 et de 180 entre 2012 et 2014.Le PR-UE a également introduit une «autorisation de mise sur le marché pour usage pédiatrique» (PUMA) pour les nouvelles indications pédiatriques avec des formulations adaptées à l'âge de produits qui ne sont plus brevetés ou sous un certificat complémentaire de protection.Les médicaments avec PUMA bénéficient d'une protection des données de 8 ans parallèlement à une protection du marché de 10 ans [46].Malgré les PUMA, divers programmes-cadres de recherche de l'UE finançant la recherche pédiatrique sur des médicaments hors brevet et l'EMA approuvant 20 PIP pour des médicaments potentiellement éligibles à un PUMA, seuls six produits pédiatriques avaient reçu un PUMA en 2018 [46].La Commission européenne a attribué le faible nombre de PUMA à des facteurs ayant une incidence sur le retour sur investissement du sponsor : utilisation généralisée hors AMM chez les enfants et accords de prix insatisfaisants - du point de vue de l'industrie pharmaceutique - pour les produits avec PUMA, qui semblent refléter le fait que les pays européens ne reconnaissent pas la valeur de nouvelles indications pédiatriques ou de formulations adaptées à l'âge d'anciens médicaments (hors brevet) [46].

Par le biais de son partenariat européen et des pays en développement sur les essais cliniques (EDCTP), l'UE finance la recherche d'indications ou de formulations pédiatriques (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric-drug-formulations-poverty-related -diseases-2019/) pour la primaquine (https://dpp-project.org/), la moxidectine (https://www.minimox.eu/), les anticorps monoclonaux du VIH (https://pedmab.w.uib.no /), acoziborole (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/) et de nouvelles formulations antirétrovirales pour les enfants en Afrique (https://www.edctp.org/projects-2/edctp2-projects/paediatric -formulations-médicamenteuses-maladies-liées-à-la-pauvreté-2019/).

En 2007, l'Assemblée mondiale de la santé (AMS) a adopté la résolution « De meilleurs médicaments pour les enfants » exhortant les États membres à garantir la disponibilité de formes posologiques et de dosages adaptés à l'âge [47].Ainsi, l'OMS a lancé, par exemple, l'initiative «Make Medicines Child Size», a élaboré la liste modèle des médicaments essentiels pour les enfants (EMLc) [10] et le formulaire modèle de l'OMS pour les enfants [48], a convoqué un groupe de travail pédiatrique mondial composé de représentants des agences nationales de réglementation des médicaments pour établir un « réseau de régulateurs des médicaments pédiatriques » [49] et fourni des points à prendre en compte lors du développement de médicaments pédiatriques [13].Suite à la résolution de l'AMS de 2016 sur les médicaments pédiatriques [50], l'OMS a fourni, par exemple, une boîte à outils pour la recherche et le développement de médicaments et de formulations antirétroviraux pédiatriques [33], lancé avec des partenaires le « Global Accelerator for Pediatric Formulations » [51], revu des systèmes d'administration innovants pour les médicaments pédiatriques [52] et fourni des procédures pour l'optimisation des médicaments pédiatriques [53].

Plusieurs partenariats portent sur le développement d'indications ou de formulations pédiatriques pour des MTN ou des médicaments sélectionnés.Par exemple, l'initiative "Drugs for Neglected Diseases" (DNDi, https://www.dndi.org/) a travaillé sur le benznidazole pédiatrique pour traiter la maladie de Chagas chez les nourrissons et les enfants qui a été approuvé en 2017 pour une utilisation chez les enfants âgés de 2 à 12 ans atteints de la maladie de Chagas via la voie d'approbation accélérée.La voie d'approbation accélérée permet à la FDA américaine d'approuver des médicaments pour des affections graves lorsqu'il existe un besoin médical non satisfait et que des essais adéquats et bien contrôlés établissent que le médicament a un effet sur un paramètre de substitution qui est raisonnablement susceptible de prédire un bénéfice clinique pour les patients [ 54].DNDi travaille également sur une formulation pédiatrique d'acoziborole pour traiter la maladie du sommeil (https://dndi.org/global-networks/acozi-kids/).Le Medicines for Malaria Venture a été impliqué dans le développement d'une formulation dispersible adaptée aux enfants d'Artemether-Lumefantrine, lancée en 2012 (https://www.mmv.org/access/products-projects/coartem-dispersible-artemether-lumefantrine/coartem- faits dispersibles).La TB Alliance a été impliquée dans le développement de formulations dispersibles adaptées à l'âge du traitement standard actuel de la tuberculose (TB) (isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + éthambutol) pour les enfants pesant > 5 kg (https://www.tballiance.org/ portfolio/regime/pediatric-hrze).

Certaines informations sur les formulations, limitées vraisemblablement par des intérêts de propriété, sont mises à disposition par certaines autorités réglementaires dans la « Littérature sur les produits » fournie sur des bases de données accessibles au public.Ceux-ci sont répertoriés dans le tableau 3.

Un résumé de certains des aspects déterminant l'adéquation à l'âge des formulations orales de médicaments pour les MTN, y compris les dimensions physiques des formes posologiques orales solides et toute instruction d'administration aux enfants, est fourni dans le tableau 4.

La plupart des formulations disponibles sont des comprimés/capsules.Comme indiqué ci-dessus, à moins que les comprimés ne soient marqués pour le fractionnement ou d'autres types de « manipulation » avant que l'administration ne soit explicitement indiquée dans la « documentation sur le produit », le comprimé/la gélule doit être avalé entier car aucune donnée n'est disponible pour étayer l'efficacité et l'innocuité après la « manipulation ». '.Cela s'applique aux formulations 12/18 (pour lesquelles des données de taille étaient disponibles) dont la taille varie de 5 mm de diamètre à 21 mm de longueur (tableau 4).Seuls 2 produits sur 18 sont conçus sous forme de comprimés à croquer/dispersibles et quatre peuvent être écrasés avant administration.

Les formulations pédiatriques pour les MTN doivent permettre des augmentations de dosage flexibles, avoir un nombre minimal d'excipients bien caractérisés, être agréables au goût, sûres et faciles à administrer et être stables vis-à-vis de la lumière.Les conditions environnementales dans de nombreuses régions où les MTN sont répandues exigent également que les produits soient stables dans des conditions d'humidité et de température élevées (ICH Zones III et IV) [80], car le stockage et le transport à température contrôlée sont associés à des coûts élevés.Les formes posologiques solides telles que les comprimés sont généralement plus stables dans ces conditions environnementales que les liquides, les semi-solides ou les suppositoires.

La conception de la formulation n'est pas toujours simple.Chaque formulation doit être conçue en fonction du médicament qu'elle contient, de la population de patients pour laquelle elle est conçue et du contexte dans lequel le médicament sera administré.Les propriétés physico-chimiques du médicament peuvent dicter la stratégie de formulation, par exemple un médicament sensible à l'humidité ne peut pas être formulé sous forme de solution aqueuse.La sélection des excipients dépendra du médicament, de la conception de la formulation et du processus de fabrication pour garantir que le produit pharmaceutique fini est de haute qualité et peut répondre aux exigences de qualité, d'efficacité et de sécurité des organismes de réglementation.Des excipients pharmaceutiques peuvent être nécessaires pour masquer le goût amer et/ou pour augmenter la solubilité, ce qui peut également affecter le choix de la formulation la plus appropriée.La quantité d'API, c'est-à-dire la dose, est également un facteur important, car elle détermine la taille et le volume de la forme posologique finie.

Un bref aperçu des options pour les médicaments oraux et des considérations et des données éclairant les choix de formulation est fourni ci-dessous avec les principaux avantages et inconvénients des différentes options résumés dans le tableau 5.

La dispersion des comprimés fournit un mécanisme pour s'assurer que les comprimés sont faciles à avaler par ceux incapables d'avaler la matrice solide.Un comprimé orodispersible est un comprimé destiné à être dispersé dans la cavité buccale ;ainsi, il est formulé pour assurer une dispersion très rapide afin de minimiser tout risque d'étouffement et pour permettre la dispersion dans le petit volume de salive présent.Un comprimé dispersible est un comprimé conçu pour être pré-dispersé dans une tasse d'eau (ou un autre solvant) ou sur une cuillère avec quelques gouttes de solvant avant l'administration.Souvent, cette pré-dispersion est décrite comme formant une bouillie.Les comprimés orodispersibles minimisent les problèmes liés à l'administration car ils sont placés directement dans la bouche, tandis que les comprimés dispersibles nécessitent du temps et des dispositifs appropriés pour préparer la dose, par exemple un gobelet doseur et la disponibilité du solvant.Les ustensiles utilisés pour préparer un comprimé dispersible doivent souvent être rincés pour s'assurer que le patient a reçu la totalité de la dose et qu'elle n'est pas collée au récipient.Cependant, les comprimés dispersibles offrent l'avantage d'une flexibilité de dose où la dose complète peut être dispersée, mais seulement une partie de la bouillie résultante est administrée au patient.

Le contexte et les conditions environnementales pour lesquelles des formulations pédiatriques pour les MTN ont été développées sont présentés dans une série d'études de cas.Ceci est complété par des études de cas sur les combinaisons à dose fixe pour le VIH chez les enfants puisque de telles formulations n'ont pas été développées pour les MTN et sont utilisées dans les mêmes contextes endémiques.

Les comprimés à croquer de mébendazole 100 mg et 500 mg sont inclus dans la huitième LMEc pour le traitement des helminthes intestinaux [10].

Les formulations incluses en 2007 dans la première EMLc étaient également à mâcher [81, 82] mais trop dures et à désintégration trop lente pour que les jeunes enfants puissent les mâcher.Cela a conduit certains enfants à s'étouffer, à recracher les comprimés ou à refuser de prendre les comprimés, ce qui a conduit l'OMS à recommander d'écraser le comprimé pour l'administrer aux jeunes enfants [15].

Un comprimé à croquer à saveur de fraise de 500 mg à désintégration plus rapide qui se transforme en une masse semi-solide en moins d'une minute lorsqu'il est mélangé avec de l'eau a été développé pour résoudre ces problèmes.

La nouvelle formulation a été incluse dans la liste des médicaments préqualifiés par l'OMS pour le traitement de masse des enfants de ≥ 1 an souffrant d'infections gastro-intestinales causées par Ascaris lumbricoides, Trichuris trichiura et les ankylostomes (Necator americanus et Ancylostoma duodenale) [60, 83].Pour les enfants ayant des difficultés à mâcher le comprimé, celui-ci peut être dispersé dans environ 2 à 3 ml d'eau de boisson à l'aide d'une cuillère de taille adaptée.En 2 min, le comprimé absorbe l'eau et se transforme en une masse molle de consistance semi-solide, qui peut ensuite être avalée [60, 84].Cela rend la formulation à la fois un comprimé à mâcher et un comprimé dispersible.

Les excipients utilisés dans la nouvelle formulation sont tous des matériaux acceptables existants et le produit serait adapté à une fabrication utilisant un équipement et des procédés pharmaceutiques standard.L'inclusion de povidone et de sucralose aide à la désintégration rapide du comprimé [84].Le processus le plus simple et le plus économique pour produire des comprimés est la compression directe où les excipients sont mélangés sous forme de mélange sec et ensuite comprimés.En raison des mauvaises caractéristiques d'écoulement de la poudre de mébendazole, un processus de compression directe n'était pas réalisable et une granulation à lit fluidisé conventionnelle pour améliorer la comprimabilité, le criblage, le mélange et les processus de compression ont été utilisés [60].

Une formulation à croquer a été sélectionnée car l'OMS recommande les comprimés à croquer pour les enfants de < 5 ans ;pour les moins de 3 ans, les comprimés à croquer doivent être écrasés et administrés avec une petite quantité d'eau pour réduire le risque d'étouffement.Ainsi, ce produit conviendrait aux enfants dès l'âge de 1 an [85].Les essais cliniques du produit ont été initiés en menant une étude de biodisponibilité relative de la nouvelle formulation à croquer par rapport au comprimé existant dans une population adulte en bonne santé qui a montré que la disponibilité systémique de la formulation à croquer était supérieure à celle du produit existant [86].On sait que le mébendazole a une biodisponibilité systémique intrinsèquement faible, ce qui n'est pas important pour son effet clinique car la concentration gastro-intestinale intraluminale est de la plus grande importance pour l'efficacité de ce médicament [86].

Une étude visant à évaluer la sécurité et la tolérance chez les enfants âgés de 2 à 10 ans a démontré un profil de sécurité similaire au produit existant [86].Dans l'étude, 141/271 enfants de petite taille (2 à 5 ans) et 52/125 enfants d'âge scolaire (6 à 10 ans) ont pris la nouvelle formulation avec de l'eau.Pour 29/271 petits enfants et 2/125 enfants d'âge scolaire, le comprimé a été fragmenté pour faciliter la mastication.Deux enfants (âge non précisé) ont pris le comprimé après dispersion dans l'eau [86].

Au cours d'une étude clinique portant sur 278 enfants, dont 141 enfants traités deux fois, avec le nouveau comprimé, le comprimé a été dissous dans 2 à 3 ml d'eau dans une cuillère à café pour l'administration aux petits enfants (1-< 3 ans) (n = 24), tandis que les enfants plus âgés mâchaient les comprimés.Parmi les petits enfants, deux bâillonnés, un avait des difficultés à avaler et deux recrachaient environ la moitié de la dose, mais aucun enfant ne s'étouffait [87].Une approche plus structurée pour comparer l'acceptabilité pour les enfants de 3 à 12 ans du nouveau (n = 199 dont sept enfants ≤ 5 ans) vs l'ancien (n = 199 dont dix enfants ≤ 5 ans) version de la formulation à croquer comprenait l'observation des enfants pendant qu'ils prenaient le médicament et un questionnaire [88].L'ancienne formulation était écrasée et mélangée à de l'eau pour les enfants de 3 à 5 ans tandis que les enfants de 6 à 12 ans devaient avaler le comprimé avec un verre d'eau.Indépendamment de l'âge, les enfants ont été encouragés à mâcher le nouveau comprimé et à l'avaler sans eau, mais on leur a ensuite proposé de l'eau.Alors que le goût de la nouvelle formulation a été apprécié par 175/184 (95%) enfants, 66/184 (36%) ont déclaré qu'ils ne voudraient plus la reprendre contre 47/181 (26%) des enfants qui ont pris l'ancienne formule [88].Les enquêteurs ont rapporté que de nombreux enfants semblaient avoir des difficultés à avaler la nouvelle formulation mâchée avec 87% acceptant l'eau offerte.Ils ont attribué cela au fait que la déglutition devenait difficile parce que le comprimé mâché absorbait la salive et ont proposé qu'un verre d'eau soit donné avec la nouvelle formulation pour résoudre ce problème [88].

Une étude chez des enfants de 2 à 4 ans a utilisé une approche validée basée sur les données [ClinSearch Acceptability Score Test (CAST)] pour comparer l'acceptabilité de la nouvelle formulation avec les données historiques des «comprimés durs».Les auteurs ont conclu que le comprimé à croquer était « positivement accepté » chez les enfants âgés de 2 à 4 ans, l'acceptabilité diminuant avec l'âge.Le pourcentage d'enfants qui ont pris le médicament après « altération » et à l'aide d'un « appareil supplémentaire » a augmenté avec l'âge [89].

Ces données [86, 87, 88, 89] suggèrent que la nouvelle formulation est une grande amélioration, que les jeunes enfants devraient recevoir la nouvelle formulation dispersée dans l'eau (voir la notice d'information du patient (PIL) [83]) et être observés pendant et après prendre les comprimés pour résoudre les problèmes potentiels (bâillonnement, cracher) et que les enfants plus âgés doivent avoir de l'eau à boire pendant ou après avoir mâché les comprimés.

Le praziquantel est inclus sous forme de comprimés de 150 mg et 600 mg dans la LMEc de l'OMS en tant qu'anthelminthique, sous forme de comprimé de 600 mg en tant qu'«antischistosomal et autres médicaments antitrématodes» et sous forme de comprimé de 500 mg et 600 mg dans la «liste complémentaire» pour «cysticides». médicaments » [90, 91].Le praziquantel est recommandé par l'OMS pour le traitement et la prophylaxie de la schistosomiase chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire [1, 90, 92].

Le praziquantel a été co-développé par Bayer et Merck dans les années 1970 (https://www.merckgroup.com/en/company/history/the-living-memory-of-merck/bilharziose.html, (consulté en mai 2022)).Approuvé pour la première fois par la FDA en 1982, il est actuellement approuvé pour le traitement de la schistosomiase, de la clonorchiase et de l'opisthorchiase chez les enfants de ≥ 1 an [93].Le produit se présente sous la forme d'un comprimé oblong pelliculé, comporte trois sécables et peut donc être décomposé en quatre parties contenant chacune 150 mg de praziquantel [93].Le comprimé pelliculé contient les excipients suivants : amidon de maïs, hypromellose, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, polyéthylène glycol, povidone, laurylsulfate de sodium et dioxyde de titane [93].Les études pharmacocinétiques chez l'adulte ont démontré une absorption rapide et élevée (> 80 %) mais aussi une faible biodisponibilité systématique et des variations considérables entre les individus [94].Des comprimés oraux génériques sont disponibles.

Pour les enfants de < 6 ans, le comprimé peut être écrasé ou désintégré et mélangé à un aliment semi-solide ou à un liquide [93].En raison du goût amer, l'OMS recommande de mélanger avec du jus, du sirop ou du miel pour les enfants d'âge préscolaire [92].Le goût amer a été principalement attribué à l'énantiomère D-praziquantel [(R)-praziquantel] du mélange racémique [95], qui ne contribue pas à l'efficacité mais augmente la taille des comprimés et peut contribuer à des effets indésirables [96, 97].La recherche d'une formulation à énantiomère pur a été incluse comme une priorité dans le programme UNICEF/PNUD/Banque mondiale/OMS Programme spécial de recherche sur les maladies tropicales (OMS/TDR) 2008-2013 et initiée avec une approche de « science ouverte » [98, 99 100].Le développement d'un comprimé dispersible dans l'eau a été recommandé par l'OMS en 2011 comme formulation adaptée à l'âge du praziquantel chez les enfants d'âge préscolaire [19].Le Pediatric Praziquantel Consortium (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/), un partenariat public-privé international à but non lucratif, a été créé en 2012 pour le développement, l'enregistrement et la fourniture d'une formulation de praziquantel adaptée aux enfants d'âge préscolaire (https://www.pediatricpraziquantelconsortium.org/) [101].Le tableau 6 montre le profil du produit cible [101].

Deux nouvelles formulations de comprimés orodispersibles contenant (i) le mélange racémique de praziquantel et (ii) uniquement l'énantiomère L-praziquantel biologiquement actif ont été développées.En fin de compte, la formulation pure en énantiomère a été choisie.Il contient du mannitol et l'édulcorant sucralose [103], qui améliorent la palatabilité et réduisent le goût amer du praziquantel [104].Le mannitol est un excipient utile dans les formulations orodispersibles, car il procure une sensation en bouche agréable, possède une solubilité élevée dans l'eau et est bien toléré [105].D'autres excipients sont : l'amidon de maïs, le stéarate de magnésium et la silice colloïdale anhydre [103].La nouvelle formulation ronde de 150 mg a un diamètre de 9 mm par rapport au comprimé actuel de 600 mg sécable de 22 × 8 × 6 mm [101].

Le programme de développement clinique pour soutenir la soumission prévue en 2022 pour un avis scientifique de l'EMA pour la formulation pure d'énantiomère (arpraziquantel) de Merck [106] comprenait : deux études de biodisponibilité relative [107], une phase 2 contrôlée randomisée pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK PD) étude de recherche de dose chez des enfants et des nourrissons infectés par S. mansoni et S. japonicum (identifiant cliniquetrials.gov NCT02806263) [108], une étude d'appétence [103] et une étude d'efficacité et de sécurité de phase 3 chez des patients âgés de 3 mois à Enfants de 6 ans infectés par des schistosomes, dont une cohorte de 4 à 6 ans infectée par S. mansoni randomisée pour recevoir de l'arpraziquantel ou la formulation actuellement disponible (identifiant cliniquetrials.gov NCT03845140) achevée en novembre 2021 en Côte d'Ivoire et Kenya [106].

Conformément à l'article 58 du règlement (CE) n° 726/2004 [109], l'EMA fournit un « avis scientifique » pour les médicaments non destinés à la commercialisation dans l'UE et éligibles à « l'article 58 », désormais appelés « UE- Procédure M4all' [44].L'éligibilité est évaluée en collaboration avec l'OMS (https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/medicines-use-outside-european-union).Pour un «avis scientifique», l'EMA évalue les médicaments (y compris les nouvelles formulations, formes pharmaceutiques ou voies d'administration) selon les mêmes critères que ceux appliqués pour une autorisation de mise sur le marché de l'UE.Les médicaments bénéficiant d'un avis scientifique positif de l'EMA (ou d'une approbation par une autre autorité de réglementation stricte) sont éligibles à une procédure abrégée de préqualification de l'OMS, car aucune évaluation des données sous-jacentes n'est requise et seules les données relatives à l'utilisation du produit dans les populations et contextes visés ou régions (notamment les données de stabilité) peuvent faire l'objet d'une évaluation [110, 111].L'approbation par l'EMA et la préqualification de l'OMS peuvent simplifier l'approbation réglementaire dans les pays endémiques, notamment grâce à l'éligibilité aux «procédures collaboratives pour l'enregistrement accéléré» (https://extranet.who.int/pqweb/medicines/collaborative-procedure-accelerated-registration .

Le « Pediatric Praziquantel Consortium » travaille à l'établissement d'une capacité de production d'arpraziquantel au Brésil et au Kenya [106].

Le nifurtimox est un composé antiparasitaire inclus dans l'EMLc de l'OMS pour le traitement de l'infection à Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas, trypanosomiase américaine, comprimé de 30 mg, 120 mg et 250 mg) et sous forme de comprimé de 120 mg en association avec l'éflornithine pour le traitement du deuxième stade T .brucei gambiense trypanosomiase humaine africaine [90].

Le nifurtimox a été enregistré pour la première fois dans les années 1970 dans les pays d'endémie de la maladie de Chagas en Amérique du Sud pour le traitement de la maladie de Chagas.Le comprimé original de 120 mg avait une ligne de sécabilité permettant la division en deux doses de 60 mg.L'ajustement de la dose est basé sur l'âge et le poids corporel [112], ce qui n'était pas correctement pris en charge par cette formulation pour les patients pédiatriques.

En 2020, les comprimés dispersibles de nifurtimox, disponibles en dosages de 30 mg et 120 mg, ont été approuvés par la FDA américaine pour les enfants âgés de moins de 18 ans, y compris les nouveau-nés pesant au moins 2,5 kg [74].

Les comprimés dispersibles ont une ligne de score fonctionnelle afin qu'ils puissent être divisés par deux avant l'administration.Ils peuvent être avalés entiers et ils peuvent également être dispersés dans 2,5 ml d'eau sur une cuillère à médicament avant l'administration [74].Ils ne sont pas conçus pour l'orodispersion (dispersion dans la cavité buccale).Une fois le produit dispersé, il doit être administré immédiatement avec de la nourriture [74].

La biodisponibilité relative des comprimés intacts et dispersés a été mesurée ainsi que l'impact de l'administration avec de la nourriture [112].Il y avait une légère différence dans la biodisponibilité de la bouillie où l'exposition globale et la concentration maximale étaient réduites par rapport au comprimé intact [112].Cependant, la nourriture a considérablement amélioré l'exposition globale, ce qui a conduit à la recommandation d'administrer le nifurtimox dans des conditions d'alimentation [112].

L'adhésion des patients à la nouvelle formulation a été mesurée par le nombre de comprimés et un journal quotidien [113].Le comptage des comprimés a révélé que l'observance était > 90 %, ce qui suggère une bonne acceptation de la formulation ;aucun détail sur le journal n'a été inclus dans le rapport de la littérature [113].Aucune donnée sur l'évaluation de l'acceptabilité, du goût ou de la palatabilité de cette nouvelle formulation de nifurtimox n'a été identifiée.

Les comprimés dispersibles sont fournis en vrac dans un flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une capsule déshydratante de 3 g [114].Ils doivent être stockés entre 20 °C et 25 °C avec des excursions autorisées à 15 °C et 30 °C, ce qui peut causer des problèmes dans certaines régions où la trypanosomiase américaine et africaine est répandue (bien qu'en juillet 2022 il n'y ait pas de rapports accessibles au public concernant la stabilité à ce jour).La formulation contient des désintégrants (hydrogénophosphate de calcium et amidon de maïs) pour aider à la désintégration pour former la bouillie.La formulation contenait également un tensioactif (laurylsulfate de sodium) pour aider à la dispersibilité du médicament [114].Il n'y a pas d'édulcorant dans la formulation dispersible qui pourrait affecter l'acceptabilité du produit pour les patients.

Le lopinavir + ritonavir est inclus dans la LMEc sous la forme de produits combinés 40 mg + 10 mg (gélule avec granulés oraux, ajoutés en 2017 pour le traitement des enfants de 3 mois à 3 ans [115], granulés oraux en sachet ajoutés en 2019 [116] et un Comprimé thermostable 100 mg + 25 mg pour le traitement et la prévention (prévention de la transmission mère-enfant et prophylaxie post-exposition) du VIH.La formulation orale liquide a été retirée de la LME ainsi que de la LME en 2021 [90] .

La formulation orale liquide (400 mg + 100 mg/5 ml) n'est plus incluse dans la 22e LME et la 8e LMEc [90].Cette formulation de sirop contenait environ 42 % (v/v) d'éthanol et environ 15 % (w/v) de propylène glycol et devait être stockée entre 2 °C et 8 °C [117].La teneur élevée en alcool, combinée à un goût très désagréable, en faisait une option inadaptée aux enfants et l'exigence d'une administration avec de la nourriture limitait encore l'utilisation dans les milieux pauvres en ressources, tout comme l'exigence de la chaîne d'approvisionnement du froid [24].Les tout-petits refusaient souvent de le prendre ou vomissaient après [118].

Des comprimés pelliculés de lopinavir/ritonavir sont disponibles.Ils ont été formulés par extrusion à l'état fondu.De telles formulations doivent être avalées entières et non cassées, écrasées ou mâchées.Étant donné que l'écrasement des comprimés est une pratique courante pour l'administration aux jeunes enfants, une étude comparant l'exposition au lopinavir et au ritonavir chez des enfants de 6 à 17 ans ayant reçu des comprimés de lopinavir/ritonavir 200 mg/50 mg écrasés ou entiers a été menée : l'exposition au lopinavir et au ritonavir était 45 % et 47 % de moins, respectivement, après administration de comprimés écrasés par rapport aux comprimés entiers [24].Des comprimés (100 mg/25 mg) pouvant être avalés entiers par des enfants ≥ 10 kg sont disponibles [119].

En octobre 2020, le lopinavir/ritonavir 40 mg/10 mg granulés pour suspension buvable a été inclus dans la liste des médicaments préqualifiés par l'OMS pour le traitement des enfants de 14 jours et plus pesant > 3 kg en association avec d'autres agents antirétroviraux [120].Ce produit peut être mélangé avec de l'eau ou des aliments mous (par exemple de la compote de pommes ou de la bouillie) pour faciliter l'administration.Cependant, les granulés ne doivent pas être mâchés ou écrasés.Les granulés contiennent les excipients suivants : copovidone, monolaurate de sorbitan, dioxyde de silicium colloïdal, éthylcellulose, mannitol, acésulfame potassique, stéarylfumarate de sodium et arôme vanille [120].Les granulés sont conditionnés dans un sachet pour contenir chaque dose unitaire.

Une formulation alternative est les pastilles orales de lopinavir/ritonavir.Les granulés contiennent les excipients suivants : dioxyde de silicium colloïdal, copovidone, hydroxy propyl méthyl cellulose, polyéthylène glycol, stéaryl fumarate de sodium, monolaurate de sorbitan et talc.Les granulés sont fournis dans une capsule (taille 1 ; 19,4 × 6,96 mm) qui peut être ouverte et les granulés saupoudrés sur des aliments mous pour faciliter l'administration.Les granulés ne doivent pas être mélangés, écrasés, dissous/dispersés dans les aliments ou mâchés et la dose entière doit être administrée immédiatement après le mélange avec des aliments mous [121].

Une demande de nouveau médicament a été soumise à la FDA américaine en 2013 et la FDA américaine a informé la société le 21 mai 2015 de l'approbation provisoire, y compris l'information que l'approbation finale ne peut être fournie qu'après la fin de la période de protection du brevet et de l'exclusivité du produit de référence. [122].L'approbation finale n'est pas reflétée sur le site Web de la FDA américaine des médicaments approuvés par la FDA [123].En juin 2019, les pastilles orales de lopinavir/ritonavir 40/10 mg ont été enregistrées auprès de l'Autorité sud-africaine de réglementation des produits de santé (https://www.sahpra.org.za/registered-health-products/numéros d'enregistrement 51/20.2.8/ 0123, 51/20.2.8/0124.123).La planification de l'approvisionnement par l'OMS, l'Équipe spéciale interinstitutions sur la prévention de l'infection à VIH chez les femmes enceintes, les mères et leurs enfants et l'UNICEF a commencé en 2015 [124].Les pastilles orales sont incluses dans le formulaire optimal et la liste à usage limité 2021 pour les médicaments antirétroviraux pour les enfants [125].

L'acceptabilité de cette formulation de granulés a été évaluée dans le cadre d'un essai croisé de biodisponibilité relative de deux périodes (4 semaines chacune) comparant le sirop et les granulés chez des nourrissons infectés par le VIH (3 à < 12 mois, n = 19) et de jeunes enfants (1 à < 4 ans, n = 26) et comprimés et granules chez les enfants plus âgés (4 à < 13 ans, n = 32) dans deux cliniques en Ouganda [126].Les soignants ont sélectionné la formulation pour le traitement de 8 à 48 semaines, ont répondu à des questionnaires standardisés lors de l'inscription et 4, 8, 12 et 48 semaines après le début du traitement et ont fourni des commentaires à chaque visite.La préférence pour les granulés des soignants des nourrissons et des jeunes enfants, respectivement, a augmenté de l'inscription (37 % et 12 %) à la semaine 12 (72 % et 64 %) et a diminué à la semaine 48 (44 % et 36 %) ;pour les enfants plus âgés, il a diminué de façon continue de 41 % en passant par 19 % à 13 % [126].Les problèmes signalés par les soignants avec les granulés étaient leur goût amer nécessitant des aliments masquant le goût (miel).Le rôle des préjugés par les agents de santé et la formation pour soutenir les soignants doivent être étudiés plus avant [126].

Les médicaments anti-VIH combinent souvent plusieurs médicaments en un seul produit combiné, ce qui peut donner lieu à de gros comprimés difficiles à avaler pour les patients pédiatriques.Une association multiparticulaire à dose fixe (Quadrimune) d'abacavir (30 mg), de lamivudine (15 mg), de lopinavir (40 mg) et de ritonavir (10 mg) a été développée en partenariat entre une société pharmaceutique, Cipla Ltd, Inde, et le non -DNDi à but lucratif.

Cette formulation « 4 en 1 » se compose de granulés (0,2 à 0,5 mm de diamètre) qui sont remplis dans une capsule (la taille de la capsule n'est pas indiquée) [127], qui peut être ouverte et les granulés saupoudrés sur des aliments mous ou dans de l'eau ou du lait pour faciliter l'administration et faciliter le processus de déglutition.Cette formulation ne nécessite pas de réfrigération, ce qui la rend supérieure aux produits liquides existants pour le VIH.La formulation comprend une saveur de fraise pour améliorer la palatabilité pour les enfants.

L'étude Lolipop (identifiant cliniquetrials.gov NCT03836833) était une étude pharmacocinétique, d'innocuité et d'acceptabilité de phase 1/2, ouverte, randomisée et croisée de Quadrimune chez des enfants infectés par le VIH (> 4 semaines et pesant ≥ 3 et < 25 kg à la moment de l'inscription).Dans cette étude, l'acceptabilité de la formulation a été étudiée après au moins 21 jours de dosage en tant que description des facteurs qui affectent l'acceptabilité de la formulation telle que rapportée par les soignants.Sur les 31 soignants interrogés, 30 (97 %) ont déclaré avoir administré le « 4 en 1 » comme « très facile » ou « facile », et 22 (71 %) ont déclaré que l'enfant n'avait aucune difficulté à l'avaler [128] .

L'étude PETITE est une étude en cours de phase 1/2, en ouvert, à un seul bras chez des nouveau-nés à terme qui recevront une dose unique de la formulation « 4 en 1 », suivie d'un échantillonnage pharmacocinétique intensif et d'évaluations de la sécurité [129] .Aucun des 18 nouveau-nés inclus dans la première cohorte n'a eu de difficulté à avaler la formulation 4 en 1.Sur 24 administrations, le contenu des gélules a été administré 17 fois avec du lait maternel et sept fois avec du lait maternisé.L'ingestion du « 4 en 1 » lorsqu'il est mélangé avec du lait a été signalée comme étant facile par tous les soignants pour les 24 administrations.Aucun nouveau-né n'a refusé ou vomi le « 4 en 1 ».Les expositions au lopinavir/ritonavir étaient extrêmement faibles, empêchant son utilisation chez les nouveau-nés.La faible exposition peut être au moins en partie due à la formulation utilisant l'excipient Eudragit E-PO pour masquer le goût à la fois du lopinavir et du ritonavir.L'Eudragit E-PO est un polymère insoluble à pH > 5. L'acidité dans l'estomac des nouveau-nés peut ne pas avoir été suffisante pour assurer la libération du médicament.

Les médicaments oraux solides disponibles pour les MTN sont principalement des comprimés et des gélules qui doivent être avalés entiers.Les tailles de ces produits sont toutes > 5 mm de diamètre et beaucoup sont beaucoup plus grandes : la plage était de 5 à 21 mm pour la dimension la plus longue du comprimé avec une valeur moyenne de 14 mm, et 10 des 18 formulations orales pédiatriques répertoriées dans la feuille de route identifiée dans le tableau 3 étaient > 10 mm en fonction de leur dimension la plus longue.Ces grandes unités ne conviennent pas aux populations pédiatriques plus jeunes en raison des problèmes de déglutition et du risque d'étouffement.Sur les 18 produits médicamenteux oraux solides, six ont des informations sur l'étiquette du produit qui indiquent que des données sont disponibles pour soutenir l'efficacité et l'innocuité lorsque le produit est mâché, écrasé ou divisé immédiatement avant l'administration, ce qui les rend appropriés pour une utilisation chez les enfants.La mise au point récente de formulations adaptées aux enfants de mébendazole, de praziquantel et de nifurtimox ainsi que de produits pour enfants séropositifs par le biais de partenariats privé-privé ou public-privé est encourageante.La mise en place d'un mécanisme de partage des leçons apprises au-delà de celles qui peuvent être transmises dans les publications pourrait soutenir le développement de formulations pédiatriques pour les MTN, idéalement selon une « liste de priorités » établie par toutes les parties prenantes.Les formulations les plus appropriées sont probablement les comprimés dispersibles ou les formulations multiparticulaires car elles offrent les avantages d'un dosage flexible avec une durée de conservation appropriée, une stabilité dans les conditions climatiques des zones III et IV et un processus de fabrication simple ne nécessitant pas d'expertise ou d'équipement spécialisé.

Loi sur les meilleurs produits pharmaceutiques pour enfants

Initiative sur les médicaments contre les maladies négligées

Partenariat d'essais cliniques des pays européens et en développement

Agence européenne des médicaments

Liste des médicaments essentiels de l'OMS

Liste OMS des médicaments essentiels pour les enfants

Rapports publics européens d'évaluation

Règlement pédiatrique de l'Union européenne

Administration des aliments et des médicaments

Loi sur la sécurité et l'innovation de la Food and Drug Administration

Initiative d'accès à la recherche inter-réseaux de santé

Virus de l'immunodéficience humaine

Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques relatives aux produits pharmaceutiques à usage humain

Plan d'étude pédiatrique initial

Pays à revenu faible et intermédiaire

Développement de médicaments pour la santé mondiale

Demande de nouveau médicament

Maladie tropicale négligée

Brochure d'information pour les patients

Plan d'investigation pédiatrique

Loi sur l'équité en recherche pédiatrique

Résumé des Caractéristiques du Produit

Autorité de régulation stricte

Les helminthes transmis par le sol

Administration des aliments et des médicaments des États-Unis

Assemblée mondiale de la santé

Organisation mondiale de la santé

Rapport d'évaluation publique de l'Organisation mondiale de la santé

Programme spécial UNICER/PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales

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Les points de vue et opinions présentés dans cet article sont uniquement ceux des auteurs et ne doivent pas être attribués aux bailleurs de fonds ou aux institutions auxquelles ils sont affiliés.Rebecca Smith de Medicines Development for Global Health a fourni un examen critique du projet de manuscrit.

Cette revue fait partie du projet MiniMox pour le développement d'une formulation pédiatrique de moxidectine (https://minimox.squarespace.com/).Ce projet fait partie du programme EDCTP2 soutenu par l'Union européenne (RIA2019PD-2880) et cofinancé par Medicines Development for Global Health et le Fonds National de la Recherche Luxembourg (FNR n° INTER/EDCTP/19/14338294/MiniMox/ Vaillant).

Strathclyde Institute of Pharmacy and Biomedical Sciences, 161 Cathedral Street, Glasgow, G4 0RE, Royaume-Uni

Issraa Al-Obaidi et Hannah K. Batchelor

Département de technologie pharmaceutique et biopharmaceutique, Université de Bonn, 53121, Bonn, Allemagne

Anna K. Krome & Karl G. Wagner

Institut de microbiologie médicale, d'immunologie et de parasitologie, Hôpital universitaire de Bonn, Bonn, Allemagne

Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF), site partenaire Bonn-Cologne, Bonn, Allemagne

Programme spécial UNICEF/PNUD/Banque mondiale/OMS de recherche et de formation concernant les maladies tropicales, Organisation mondiale de la santé, Genève, Suisse

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HKB et ACK ont conceptualisé le manuscrit.Les co-auteurs ont contribué aux études de cas.HKB et ACK ont révisé et édité le manuscrit.Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

ACK a géré le développement de la moxidectine à l'OMS/TDR.RS est le personnel de MDGH à qui l'OMS a autorisé les données sur la moxidectine à sa disposition.

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Al-Obaidi, I., Krome, AK, Wagner, KG et al.Médicaments contre les maladies tropicales négligées : disponibilité de formulations orales adaptées à l'âge des jeunes enfants.Vecteurs parasites 15, 462 (2022).https://doi.org/10.1186/s13071-022-05546-7

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